Glucagon is a key hormonal agent that, in cooperation with insulin, mediates homeostatic regulation of the amount of glucose in the blood. Glucagon primarily acts by stimulating certain cells (important among these are liver cells) to release glucose when blood glucose levels fall. The action of glucagon is opposite to that of insulin, which stimulates cells to take up and store glucose whenever blood glucose levels rise. Both glucagon and insulin are peptide hormones. Glucagon is produced in the alpha islet cells of the pancreas and insulin is produced in the beta islet cells. Glucagon exerts its action by binding to and activating its receptor, which is a member of the Glucagon-Secretin branch of the 7-transmembrane G-protein coupled receptor family. The receptor functions by activating the adenylyl cyclase second messenger system resulting in an increase in cAMP levels. The glucagon receptor, or naturally occurring variants of the receptor, may possess intrinsic constitutive activity, in vitro, as well as in vivo (i.e. activity in the absence of an agonist). Compounds acting as inverse agonists can inhibit this activity.

Diabetes mellitus is a common disorder of glucose metabolism. The disease is characterized by hyperglycemia and may be classified as type 1 diabetes, the insulin-dependent form, or type 2 diabetes, which is non-insulin-dependent in character. Subjects with type 1 diabetes are hyperglycemic and hypoinsulinemic, and the conventional treatment for this form of the disease is to provide insulin. However, in some patients with type 1 or type 2 diabetes, absolute or relative elevated glucagon levels have been shown to contribute to the hyperglycemic state. Both in healthy control animals as well as in animal models of type 1 and type 2 diabetes, removal of circulating glucagon with selective and specific antibodies has resulted in reduction of the glycemic level. Mice with a homozygous deletion of the glucagon receptor exhibit increased glucose tolerance. Also, inhibition of glucagon receptor expression using antisense oligonucleotides ameliorates diabetic syndrome in db/db mice. These studies suggest that glucagon suppression or an action that antagonizes glucagon could be a useful adjunct to conventional treatment of hyperglycemia in diabetic patients. The action of glucagon can be suppressed by providing an antagonist or an inverse agonist, i.e. substances that inhibit or prevent constituitive, or glucagon-induced, glucagon receptor mediated responses.

El glucagón es una hormona esencial que, junto con la insulina, interviene en la regulación homeostática de la cantidad de glucosa en la sangre. El glucagón actúa principalmente estimulando a ciertas células (entre estas son importantes las células hepáticas) para que liberen glucosa cuando disminuyan los niveles de glucosa en sangre. La acción del glucagón es opuesta a la de la insulina, que estimula a las células para que absorban y almacenen glucosa siempre que se eleven los niveles de glucosa en sangre. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas peptídicas. El glucagón se produce en las células alfa de los islotes pancreáticos y la insulina en las células beta. El glucagón ejerce su acción uniéndose a su receptor y activándolo, siendo dicho receptor un miembro de la rama glucagón-secretina de la familia de los receptores acoplados a proteína G 7 transmembrana. El receptor actúa activando al sistema de segundo mensajero de adenilil ciclasa dando como resultado un aumento de los niveles de cAMP. El receptor de glucagón, o variantes naturales del receptor, pueden poseer una actividad constitutiva intrínseca, in vitro, así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad.

La diabetes sacarina es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y se puede clasificar como diabetes de tipo 1, la forma dependiente de la insulina, o diabetes de tipo 2, que no es de índole dependiente de la insulina. Los individuos con diabetes de tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 se ha demostrado que niveles de glucagón elevados absolutos o relativos contribuyen al estado hiperglucémico. Tanto en animales de control sanos como en modelos de animales con diabetes de tipo 1 y de tipo 2 la eliminación de glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha dado como resultado la reducción del nivel glucémico. Los ratones con pérdida homozigótica del receptor de glucagón presentan mayor tolerancia a la glucosa. También, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la supresión de glucagón o una acción que antagonice el glucagón podían ser un complemento útil para el tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón se puede suprimir proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir, sustancias que inhiban o prevengan las respuestas constitutivas en que intervengan los receptores de glucagón o inducidas por glucagón.